Kháng insulin là gì? Các công bố khoa học về Kháng insulin

Kháng insulin đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin hiện diện ở phần lớn bệnh nhân bị giảm dung nạp glucose (IGT) hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và ở ∼25% những cá nhân không béo phì có khả năng dung nạp glucose miệng bình thường. Trong những điều kiện này, chỉ có thể ngăn ngừa sự suy giảm dung nạp glucose nếu tế bào β có thể tăng phản ứng tiết insulin và duy trì trạng thái tăng insulin mãn tính. Khi không đạt được mục tiêu này, sự mất cân bằng nghiêm trọng của cân bằng glucose xảy ra. Mối quan hệ giữa kháng insulin, mức insulin trong huyết tương và dung nạp glucose bị suy giảm liên quan đến sự thay đổi đáng kể nồng độ axit béo tự do (FFA) trong huyết tương môi trường. Bệnh nhân NIDDM cũng kháng với việc ức chế insulin của nồng độ FFA trong huyết tương, nhưng nồng độ FFA trong huyết tương có thể giảm bằng tăng nhỏ về nồng độ insulin. Do đó, sự gia tăng nồng độ FFA trong huyết tương tuần hoàn có thể tránh được nếu lượng insulin lớn có thể tiết ra. Nếu không thể duy trì tăng insulin, nồng độ FFA trong huyết tương sẽ không bị ức chế như bình thường, và sự gia tăng kết quả của nồng độ FFA trong huyết tương sẽ dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan. Bởi vì các sự kiện này diễn ra ở những cá nhân có sự kháng đáng kể đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin, rõ ràng là ngay cả những sự gia tăng nhỏ trong sản xuất glucose tại gan có khả năng dẫn đến tăng glucose máu trong lúc đói đáng kể trong những điều kiện này. Mặc dù tăng insulin có thể ngăn ngừa sự mất cân bằng cụ thể của cân bằng glucose ở những người kháng insulin, nhưng phản ứng bù của tuyến tụy nội tiết này không phải là không có giá. Những bệnh nhân mắc tăng huyết áp, được điều trị hoặc không, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng insulin máu. Ngoài ra, mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ insulin trong huyết tương và huyết áp đã được ghi nhận. Tăng huyết áp cũng có thể được sản sinh ở những con chuột bình thường khi chúng được cho ăn chế độ ăn giàu fructose, một can thiệp cũng dẫn đến phát triển khả năng kháng insulin và tăng insulin máu. Sự phát triển của tăng huyết áp ở chuột bình thường thông qua một can thiệp thử nghiệm được biết là gây ra kháng insulin và tăng insulin máu cung cấp thêm sự ủng hộ cho quan điểm rằng mối quan hệ giữa ba biến số có thể là mối quan hệ nhân quả. Tuy nhiên, thậm chí nếu kháng insulin và tăng insulin không liên quan đến căn nguyên của tăng huyết áp, nhiều khả năng rằng tăng nguy cơ bệnh mạch vành tim (CAD) ở bệnh nhân mắc tăng huyết áp và thực tế là nguy cơ này không giảm với điều trị tăng huyết áp là do sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ cho CAD, thêm vào huyết áp cao, liên quan đến kháng insulin. Các yếu tố này bao gồm tăng insulin máu, IGT, tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao, tất cả đều liên quan đến nguy cơ tăng CAD. Nhiều khả năng rằng các yếu tố nguy cơ này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành của CAD trong tổng thể quần thể. Dựa trên những cân nhắc này, khả năng được nêu ra rằng kháng insulin kích thích hấp thu glucose và tăng insulin máu có liên quan đến căn nguyên và tiến trình lâm sàng của ba bệnh chính liên quan—NIDDM, tăng huyết áp và CAD.

Yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) đã được chứng minh có các tác động dị hóa trên tế bào mỡ cũng như toàn bộ cơ thể. Biểu hiện của TNF-α RNA thông tin đã được quan sát thấy trong mô mỡ từ bốn mô hình chuột cống khác nhau về béo phì và tiểu đường. Protein TNF-α cũng tăng lên cả cục bộ và toàn hệ thống. Việc trung hòa TNF-α trong chuột cống béo phì fa / fa đã gây ra sự tăng đáng kể trong việc hấp thu glucose ngoại vi để đáp ứng với insulin. Những kết quả này chỉ ra vai trò của TNF-α trong béo phì và đặc biệt là trong sự kháng insulin và tiểu đường thường đi kèm với béo phì.

Bệnh tiểu đường và béo phì là hai bệnh trao đổi chất đặc trưng bởi kháng insulin và viêm mức độ thấp. Khi tìm kiếm yếu tố viêm dẫn đến khởi phát kháng insulin, béo phì và tiểu đường, chúng tôi đã xác định được lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn là yếu tố gây khởi phát. Chúng tôi phát hiện rằng tình trạng nội độc tố bình thường tăng hoặc giảm trong trạng thái ăn no hoặc nhịn ăn, theo cơ sở dinh dưỡng và một chế độ ăn giàu chất béo kéo dài 4 tuần đã làm tăng nồng độ LPS trong huyết tương từ hai đến ba lần, ngưỡng mà chúng tôi đã định nghĩa là nội độc tố chuyển hóa. Quan trọng là, chế độ ăn giàu chất béo làm tăng tỷ lệ vi khuẩn chứa LPS trong ruột. Khi nội độc tố chuyển hóa được gây ra trong 4 tuần ở chuột thông qua việc truyền LPS liên tục dưới da, đường huyết và insulin lúc đói cùng với sự tăng cân toàn thân, gan và mô mỡ tăng lên ở mức tương tự như ở chuột ăn chế độ giàu chất béo. Ngoài ra, các tế bào dương tính F4/80 trong mô mỡ và các chỉ số viêm nhiễm, lượng triglyceride trong gan cũng tăng. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin ở gan, nhưng không phải toàn thân, được phát hiện ở chuột truyền LPS. Chuột đột biến CD14 chống lại phần lớn các đặc điểm do LPS và chế độ ăn giàu chất béo gây ra của các bệnh chuyển hóa. Phát hiện mới này chứng minh rằng nội độc tố chuyển hóa làm rối loạn mức độ viêm và kích hoạt tăng cân và tiểu đường. Chúng tôi kết luận rằng hệ thống LPS/CD14 điều chỉnh độ nhạy insulin và khởi đầu bệnh tiểu đường và béo phì. Giảm nồng độ LPS trong huyết tương có thể là chiến lược mạnh để kiểm soát các bệnh chuyển hóa.

Yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) là một chất trung gian quan trọng gây kháng insulin trong tình trạng béo phì và tiểu đường, thông qua khả năng làm giảm hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin (IR). Việc xử lý tế bào mỡ chuột nuôi cấy với TNF-α cho thấy hiện tượng phosphoryl hóa serine của chất nền thụ thể insulin 1 (IRS-1), biến IRS-1 thành một chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase của IR trong điều kiện in vitro. Các tế bào tủy 32D, vốn thiếu IRS-1 nội sinh, có khả năng đề kháng với sự ức chế tín hiệu IR do TNF-α gây ra. Ngược lại, các tế bào 32D chuyển gene biểu hiện IRS-1 lại rất nhạy cảm với tác động này của TNF-α. Một dạng IRS-1 mang tính ức chế cũng được tìm thấy trong mô cơ và mô mỡ của chuột béo phì. Những kết quả này cho thấy TNF-α gây kháng insulin thông qua một cơ chế bất ngờ của IRS-1, góp phần làm suy giảm tín hiệu thụ thể insulin. 

Các bằng chứng tích lũy cho thấy béo phì có mối liên hệ chặt chẽ với việc tăng nguy cơ mắc các bệnh chuyển hóa như kháng insulin, tiểu đường loại 2, rối loạn lipid máu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Béo phì là kết quả của sự mất cân bằng giữa lượng thức ăn tiêu thụ và mức năng lượng tiêu thụ, dẫn đến sự tích tụ quá mức của mô mỡ. Nay, mô mỡ được công nhận không chỉ là nơi lưu trữ năng lượng dư thừa từ thức ăn tiêu thụ, mà còn là một cơ quan nội tiết. Sự mở rộng của mô mỡ sản sinh ra nhiều chất sinh học hoạt động, gọi là adipocytokine hoặc adipokine, gây viêm mãn tính nhẹ và tác động đến nhiều quá trình trong nhiều cơ quan khác nhau. Mặc dù các cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng, sản xuất hay tiết ra các adipokine này không được điều chỉnh do mô mỡ dư thừa và rối loạn chức năng mô mỡ có thể dẫn tới sự phát triển của các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tập trung vào vai trò của một số adipokine liên quan đến béo phì và tác động tiềm tàng đến các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì. Nhiều bằng chứng cung cấp những hiểu biết quý giá về vai trò của adipokine trong việc phát triển béo phì và các biến chứng chuyển hóa của nó. Cần thêm nhiều nghiên cứu để hiểu rõ đầy đủ các cơ chế đằng sau các hoạt động chuyển hóa của một số adipokine mới được xác định.

Béo phì và tiểu đường tuýp 2 đang diễn ra với tỷ lệ dịch bệnh ở Hoa Kỳ và nhiều khu vực khác trên thế giới. "Dịch béo phì" dường như đã xuất hiện chủ yếu từ các thay đổi trong chế độ ăn uống của chúng ta và sự giảm hoạt động thể chất. Một thay đổi trong chế độ ăn quan trọng nhưng ít được đánh giá cao đã là sự gia tăng đáng kể lượng tiêu thụ fructose từ việc tiêu thụ sucrose và siro ngô có hàm lượng fructose cao, một chất làm ngọt phổ biến được sử dụng trong ngành công nghiệp thực phẩm. Một dòng fructose cao vào gan, cơ quan chính có khả năng chuyển hóa carbohydrate đơn giản này, gây rối loạn chuyển hóa glucose và các con đường tiếp nhận glucose, và dẫn đến tăng đáng kể tốc độ tổng hợp lipogenesis và triglyceride (de novo) do dòng fructose cao. Sự rối loạn chuyển hóa này dường như là nguyên nhân gây nên tình trạng kháng insulin thường được quan sát thấy với việc ăn fructose cao trong cả người và mô hình động vật. Các trạng thái kháng insulin do fructose gây ra thường được đặc trưng bởi bệnh dyslipidemia chuyển hóa sâu sắc, vốn dường như bắt nguồn từ sản xuất quá mức các hạt lipoprotein gây xơ vữa động mạch từ gan và ruột. Do đó, những bằng chứng mới nổi từ nghiên cứu dịch tễ và sinh hóa gần đây rõ ràng cho thấy rằng việc tiêu thụ fructose trong chế độ ăn uống cao đã nhanh chóng trở thành một yếu tố gây nên tình trạng hội chứng chuyển hóa. Có một nhu cầu cấp thiết để tăng cường sự nhận thức của công chúng về những rủi ro liên quan đến việc tiêu thụ fructose cao và cần có những nỗ lực lớn hơn để hạn chế việc bổ sung thực phẩm đóng gói với các phụ gia fructose cao. Bài báo này sẽ thảo luận về các xu hướng tiêu thụ fructose, hậu quả chuyển hóa của việc tăng cường tiêu thụ fructose, và các cơ chế phân tử dẫn đến việc gây nên lipogenesis, kháng insulin và bệnh dyslipidemia chuyển hóa do fructose.

Kháng insulin là một đặc điểm chính của hội chứng chuyển hóa và thường tiến triển thành bệnh tiểu đường type 2. Cả kháng insulin và tiểu đường type 2 đều được đặc trưng bởi rối loạn lipid máu, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng và phổ biến đối với bệnh tim mạch. Rối loạn lipid máu trong tiểu đường là một cụm bất thường về lipid và lipoprotein có khả năng gây xơ vữa, có mối quan hệ chuyển hóa với nhau. Bằng chứng gần đây cho thấy một khuyết tật cơ bản là quá sản xuất các hạt lipoprotein có mật độ rất thấp lớn (VLDL), khởi đầu cho một loạt thay đổi lipoprotein, dẫn đến mức cao hơn của các phần tử dư thừa, LDL nhỏ hơn, và mức cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) thấp hơn. Những bất thường lipid có khả năng gây xơ vữa này có trước khi được chẩn đoán tiểu đường type 2 vài năm, do đó việc làm rõ các cơ chế liên quan đến quá sản xuất các hạt VLDL lớn là quan trọng. Ở đây, chúng tôi điểm qua sinh lý bệnh của sinh tổng hợp và chuyển hóa VLDL trong hội chứng chuyển hóa. Chúng tôi cũng điểm lại các nghiên cứu gần đây điều tra mối quan hệ giữa tích lũy lipid trong gan và kháng insulin, và nguồn cung cấp acid béo cho chất béo gan và sinh tổng hợp VLDL. Cuối cùng, chúng tôi cũng thảo luận ngắn gọn về các phương pháp điều trị hiện tại để quản lý lipid trong trường hợp rối loạn lipid máu và các mục tiêu điều trị tiềm năng trong tương lai.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được đánh dấu bởi sự tích lũy mỡ trong gan không do sử dụng rượu quá mức. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng NAFLD có liên hệ với kháng insulin, dẫn đến sự kháng cự đối với tác dụng chống phân giải lipid của insulin trong mô mỡ với sự gia tăng axit béo tự do (FFAs). Sự gia tăng FFAs gây ra rối loạn chức năng ty thể và phát triển độc tố lipid. Hơn nữa, ở các đối tượng mắc NAFLD, mỡ lạc chỗ cũng tích lũy dưới dạng mỡ tim và mỡ tuyến tụy. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã phân tích các cơ chế liên kết NAFLD với hội chứng chuyển hóa và rối loạn lipid máu và mối liên hệ của nó với sự phát triển và tiến triển của bệnh tim mạch.

Tổng quan— Có một mối liên hệ mạnh mẽ giữa đô thị hóa và đái tháo đường típ 2. Mặc dù có nhiều cơ chế đã được đề xuất, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác động của các chất ô nhiễm không khí xung quanh đến xu hướng phát triển đái tháo đường típ 2. Chúng tôi giả thuyết rằng phơi nhiễm các hạt bụi mịn trong không khí (<2,5 μm; PM _2.5 ) làm trầm trọng thêm kháng insulin do chế độ ăn, viêm mô mỡ, và sự gia tăng chất béo nội tạng.

Phương pháp và Kết quả— Chuột giống C57BL/6 đực được cho ăn thức ăn giàu chất béo trong 10 tuần và được chia ngẫu nhiên vào các nhóm PM _2.5 cô đặc hoặc không khí lọc (n=14 cho mỗi nhóm) trong 24 tuần. Chuột C57BL/6 tiếp xúc với PM _2.5 biểu hiện rõ rệt kháng insulin toàn thân, viêm hệ thống, và tăng tích tụ mỡ nội tạng. Tiếp xúc với PM _2.5 gây ra bất thường trong tín hiệu đặc trưng của kháng insulin, bao gồm giảm phosphoryl hóa của Akt và tổng hợp nitric oxide nội mô trong màng, và tăng biểu hiện protein kinase C. Những bất thường này liên quan đến bất thường trong giãn mạch đáp ứng với insulin và acetylcholine. PM _2.5 làm tăng số lượng đại thực bào trong mô mỡ (tế bào F4/80 ⁺ ) trong mỡ vẩy hiển thị mức độ cao hơn của yếu tố hoại tử khối u-α/interleukin-6 và thấp hơn cho interleukin-10/ N -lectin dặc hiệu acetyl-galactosamine 1. Để kiểm tra ảnh hưởng của PM _2.5 trong việc tăng xâm nhập trực tiếp của monocyte vào mỡ, chuột FVBN biểu hiện protein huỳnh quang màu vàng (YFP) dưới sự kiểm soát của promoter cụ thể của monocyte (c- fms, c- fms ^YFP) đã được xác định là đái tháo đường trong 10 tuần và sau đó được tiếp xúc với PM _2.5 hoặc saline thông qua tĩnh mạch phổi. PM _2.5 thúc đẩy sự tích lũy tế bào YFP trong mô mỡ nội tạng và tăng cường bám dính tế bào YFP trong vi tuần hoàn.

Kết luận— PM _2.5 làm trầm trọng thêm kháng insulin và viêm/tích tụ mỡ nội tạng. Những phát hiện này cung cấp một mối liên kết mới giữa ô nhiễm không khí và đái tháo đường típ 2.